ВВЕДЕНИЕ. На данный момент известно более 100 генов-кандидатов, потенциально определяющих продолжительность жизни, среди которых APOE, FOXO1A, GF1, IGF1, INCR, TP53 и другие. Однако, несмотря на множество проведенных исследований, на сегодняшний день вопрос о молекулярно-генетических механизмах долголетия остается открытым в связи с низким уровнем воспроизводимости результатов. Более того, предыдущие исследования преимущественно сосредоточены на экзомах, то есть не рассматривают межгенные регуляторные участки ДНК.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью нашего исследования стало изучение молекулярно-генетических механизмов долголетия и создание прогностической модели, оценивающей шанс достижения возраста 90 лет.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Для исследования генетических предикторов долголетия были набраны 10 157 человек, включая 3066 долгожителей (90+ лет). Набор долгожителей осуществлялся совместно с ОСП РГНКЦ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, остальные участники входят в базу данных ФГБУ «ЦСП» ФМБА России. Для всех участников был собран подробный анамнез (включая информацию о наличии хронических заболеваний), а также проведено полногеномное секвенирование ДНК клеток крови. При определении сохранных долгожителей мы используем калькулятор фенотипов старения, основанный на машинном обучении, разработанный нами ранее в ФГБУ «ЦСП» ФМБА России [1].

РЕЗУЛЬТАТЫ. Проведенный полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) с участием 3066 долгожителей (90+ лет) и 7091 человека в возрасте от 18 до 75 лет позволил не только подтвердить известную ассоциацию вариантов гена APOE c долголетием, но и обнаружить новые ассоциации в генах TMEM59, LRRC7, FHIT, CPLX1, DDX31, GRIN1, DHX32, CACNA1C, FBXO21 и UBBP4. На основе результатов данного анализа построена полигенная шкала, оценивающая шанс человека стать долгожителем (ROC AUC = 0,78). Однако долгожители являются фенотипически гетерогенной группой, в связи с чем может быть недостаточно определения только шанса дожить до 90 лет — необходимо также дать ответ о функциональной сохранности в этом возрасте. Геномы сохранных долгожителей сравнивались сгеномами несохранных долгожителей, а также со здоровой популяционной выборкой. Оказалось, что достижение именно сохранного долголетия опосредовано совершенно иными молекулярными механизмами, нежели более широкий фенотип, и ассоциировано с генами NAV1, SDK1, ARHGAP39 и ITGAE. Также отмечена потенциально важная роль регуляторных РНК, в частности антисмысловой РНК к гену IPO9, в формировании сохранного фенотипа старения.

ВЫВОДЫ. Данное исследование генетических основ долголетия показало, что нет одного механизма, который стал бы единственным и ключевым предиктором продолжительности жизни. Долголетие было и остается многофакторным. Однако проведенная работа позволила подтвердить на российской популяции ассоциацию вариантов в гене APOE с продолжительностью жизни, а также отметить множество новых полиморфизмов, связанных с долголетием. Предложена полигенная шкала, предсказывающая шанс достижения возраста долголетия с точностью свыше 78%. Особо отмечена важная роль регуляторных участков генома в формировании фенотипа. Более того, достижение именно сохранного долголетия оказалось опосредовано совершенно иными молекулярными механизмами, нежели более широкий фенотип, и ассоциировано с генами NAV1, SDK1, ARHGAP39 и ITGAE.