Транскрипционный фактор Nrf2 как регулятор старения млекопитающих

Актуальность работы. Исследование процессов старения является фундаментальной задачей современной науки. Геронтологи всего мира давно обращают внимание на транскрипционный фактор Nrf2, который зачастую называют ключевым фактором старения.

Цель исследования заключается в анализе данных о роли Nrf2 в старении человека и других млекопитающих.

Материалы и методы. Анализ доступной информации из базы данных PubMed без ограничения по времени публикаций.

Результаты и выводы исследования. Многие исследования продемонстрировали непосредственное участие Nrf2 в старении клеток и организмов. Транскрипционный фактор Nrf2 управляет экспрессией генов, участвующих в антиоксидантном ответе, редокс-гомеостазе, детоксификации токсичных соединений, биогенезе митохондрий и многих других процессах. Активация этих генов защищает клетки от окислительного стресса и развития воспаления. При активации Nrf2 повышается экспрессия гемоксигеназы (НО-1), ответственной за деградацию провоспалительных свободных гемов и образование противовоспалительных соединений, таких как CO и билирубин; НАД(Ф)H: хинон оксидоредуктазы (NQO1), обладающей антиоксидантными активностями; цитоплазматической формы антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы-1 (SOD-1), а также ключевых ферментов биосинтеза глутатиона (Gclc, Gclm), который является основным клеточным антиоксидантом. Отсутствие Nrf2 у нокаутных мышей вызывает неконтролируемый воспалительный ответ: активацию клеток врожденного иммунитета, высокую продукцию цитокинов, хемокинов и активных форм кислорода — все эти факторы способствуют повреждению клеток и тканей [1–4]. При старении организмов происходит снижение активности Nrf2, постепенно накапливаются окислительные повреждения биомолекул, что сопровождается продукцией цитокинов воспаления и субхроническим воспалением. Активация транскрипционного фактора Nrf2 может снизить уровень окислительного стресса и воспаления модельных животных, таких как дрозофилы и нематоды, тем самым замедлив развитие старческих изменений. При этом имеется очень мало данных о действии активаторов Nrf2 на старение человека и млекопитающих. Можно ожидать, что стимулирование Nrf2 также приведет к увеличению их продолжительности жизни. Косвенным доказательством этого предположения является повышенный уровень активации Nrf2 у долгоживущих животных, таких как голый землекоп. Важным направлением исследований должно стать проведение экспериментальных работ о возрастной динамике изменения активности Nrf2 у животных и человека, а также о действии длительного приема индукторов транскрипционного фактора Nrf2 на продолжительность жизни и признаки старения. При этом существует вероятность, что длительная фармакологическая активация Nrf2 может привести к развитию серьезных побочных эффектов, потому что долгоживущие организмы тонко приспособлены к последствиям такой активации, а человек и множество других млекопитающих не имеют таких приспособлений [4]. Тезис о ключевой роли Nrf2 в процессах старения является крайне спорным. Nrf2 регулирует экспрессию нескольких сотен генов, несущих в своих промоторах специфические последовательности, называемые antioxidant response element, ARE. Но при старении происходят сложные разнонаправленные изменения экспрессии, которые являются уникальными для разных тканей и видов. Эти изменения лишь в небольшой степени соответствуют паттерну генов, контролируемых Nrf2. Таким образом, в настоящий момент нельзя сделать вывод, что Nrf2 является «главным регулятором процесса старения» [4–5].

1. George M, Tharakan M, Culberson J, Reddy AP, Reddy PH. Role of Nrf2 in aging, Alzheimer's and other neurodegenerative diseases. Ageing Res Rev. 2022;82:101756. doi: 10.1016/j.arr.2022.101756.

2. Schmidlin CJ, Dodson MB, Madhavan L, Zhang DD. Redox regulation by NRF2 in aging and disease. Free Radic Biol Med. 2019;134: 702-707. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.01.016.

3. Zhou L, Zhang H, Davies KJA, Forman HJ. Agingrelated decline in the induction of Nrf2-regulated antioxidant genes in human bronchial epithelial cells. Redox Biol. 2018 Apr;14: 35-40. doi: 10.1016/j.redox.2017.08.014.

4. Zinovkin RA, Kondratenko ND, Zinovkina LA. Does Nrf2 Play a Role of a Master Regulator of Mammalian Aging? Biochemistry (Mosc). 2022;87(12): 1465-1476. doi: 10.1134/S0006297922120045.

5. Vargas-Mendoza N, Morales-González Á, MadrigalSantillán EO, Madrigal-Bujaidar E, Álvarez-González I, García-Melo LF, Anguiano-Robledo L, Fregoso-Aguilar T, Morales-Gonzalez JA. Antioxidant and Adaptative Response Mediated by Nrf2 during Physical Exercise. Antioxidants (Basel). 2019 25;8(6): 196. doi: 10.3390/antiox8060196.