Фармакогенетические аспекты применения ривароксабана у пациентов старше 80 лет с фибрилляцией предсердий

Актуальность. Известно, что полиморфизмы генов, относящихся к транспорту и метаболизму лекарственных средств (ЛС), могут влиять на их фармакокинетический профиль. Полиморфизмы гена ABCB1 были связаны с изменениями в распределении ЛС и развитием нежелательных реакций различных субстратов ЛС. Результаты исследований, касающиеся влияния генетических вариаций ABCB1 на лекарственный ответ ривароксабана, противоречивы, что и стало предметом нашего исследования.

Цель. Изучить влияние полиморфизма гена ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) на фармакокинетику ривароксабана у пациентов 80 лет и старше с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП).

Материалы и методы. Нами обследовано 128 пациентов старше 80 лет (медиана возраста 87,5 года [83–90 лет]) с неклапанной ФП. Каждому пациенту были проведены генотипирование полиморфизмов rs1045642 и rs4148738 гена ABCB1, определение минимальной равновесной концентрации ривароксабана (Сmin,ss), протромбинового времени (ПВ) в плазме крови и анализ медицинской документации на наличие минимальных клинически значимых кровотечений (clinically relevant nonmajor (CRNM) bleeding). Дополнительно проводилась оценка результатов с учетом диапазона терапевтического окна для ривароксабана Сmin,ss (6–87 нг/мл), а также была произведена стандартизация минимальной равновесной концентрации ривароксабана на суточную дозу (daily drug dose) (Сmin,ss /D).

Результаты. У носителей СС в сравнении с пациентами — носителями СТ и ТТ по rs1045642 и rs4148738 гена ABCB1 не наблюдалось значимых различий в значениях Сmin,ss ривароксабана, Сmin,ss/D ривароксабана и количества пациентов, у которых Сmin,ss превышала диапазон 87 нг/мл (р > 0,05). Уровень ПВ у носителей СС в сравнении с пациентами — носителями СТ генотипа rs1045642 (ABCB1) значимо не различался, тогда как у носителей ТТ уровень ПВ был выше в сравнении с носителями СС генотипа rs1045642 (ABCB1): Ме 14,2 [13,0–16,1] сек против Ме 13,3 [12,4– 14,5] сек (р = 0,049). Уровень ПВ у носителей СС в сравнении с носителями СТ и ТТ по rs4148738 гена ABCB1 значимо не различался. У носителей ТТ CRNM bleeding встречались значимо чаще по сравнению с носителями СС по rs1045642 гена ABCB1 (29,3% против 4,5%, р = 0,021). У носителей ТТ CRNM bleeding встречались значимо чаще по сравнению с носителями СС (39,3% против 8,1%, р = 0,008) и СТ мутировавшего по rs4148738 гена ABCB1 (39,3% против 14,3%, р = 0,002).

Выводы. Полученные нами данные не показали влияния полиморфизма гена ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) на фармакокинетику ривароксабана у пациентов 80 лет и старше с неклапанной ФП в рутинной клинической практике. Однако у носителей ТТ значимо чаще встречались CRNM bleeding в сравнении с СС по rs1045642 гена ABCB1 и в сравнении с СТ и СС по rs4148738 гена ABCB1, что требует более глубокого изучения вклада генетики в фармакологический ответ ривароксабана.